解剖学講座 【楠元4階】
研究
 
 
 
研究
03 ステロイドホルモンには、糖質やミネラルなどの生体の恒常性維持に働く副腎皮質ホルモンや生殖機能に働く性ホルモンがあります。池田らは、ステロイドホルモンの合成を調節する因子としてSteroidogenic Factor 1(SF-1)という核内受容体を発見し、この因子が生殖内分泌調節系の発生、機能、性分化に必須の働きをもつことを明らかにしてきました。私たちの研究室は、SF-1ノックアウトマウスなど遺伝子改変マウスを利用し、遺伝子発現、ホルモン作用、環境因子の影響に着目して、からだ(生殖器、脳)の構造の性差形成、すなわち「性分化の分子機構」について研究を進めています。また、性ホルモン(エストロゲン)は骨代謝にも重要な働きをもつことから、「ホルモンによる骨代謝調節の分子機構」の研究も行っています。性分化疾患、環境因子暴露による生殖危機、および更年期骨粗鬆症の原因解明と治療法確立の糸口となる研究成果を世界に向けて発信し、基礎医学の発展に貢献していくことを目指しています。

 私たちの研究室では、主に以下の(1)〜(3)を研究のテーマとしています。
(1) からだと脳の性分化
 個人の遺伝的な性は、その人のもつ性染色体、つまりX染色体とY染色体で決まっており、男はXとYを1つずつで女はXを2つ持っています。からだの構造の中で、明らかな男女の差(性差)があるのは生殖器で、成熟した男女の生殖腺(男性の精巣と女性の卵巣)は、形も機能も全く異なります。しかし、精巣と卵巣の発生は、未分化生殖腺と呼ばれる共通の原基から始まり、最初にY染色体にある遺伝子によって精巣決定スイッチがオンとなり、それに続く遺伝子の働きで精巣の分化が進行します。精巣と卵巣の分化が進むとそれぞれ異なるホルモンを分泌し、ホルモンの影響で男女異なる外性器が形成されていきます。このような変化、すなわち生殖器の「性分化」は胎児期に始まり、思春期まで続きます。私たちは、性分化の分子機構について、遺伝子の働きと、生殖腺の分泌するホルモンや、ホルモンと類似の作用を持つ環境因子に暴露による影響に着目して、研究を行っています。
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 脳の構造にも性差があることが知られています。いわゆる雄型脳、雌型脳と呼ばれるもので、脳の構造の性差が男性と女性の行動の違い、いわゆる性的行動を引き起こすと考えられ、その性的行動の中枢は視床下部にあります。視床下部を中心とする脳の神経核の大きさ、発現する因子、神経細胞の形など様々な違いがあることがわかっています。脳の発生の最初には男女の差は見られず、基本的に雌型脳になると考えられています。脳の性分化について、現在提唱されている有力な仮説では、出生前後の“臨界期”と呼ばれる発生の特定の時期に、脳内にエストロゲンがあると(エストロゲンシャワー)脱雌化と雄型脳への分化を開始すると考えられています。この変化は不可逆的で、後戻りできないとされています。雄(男)のエストロゲンシャワーに必要なエストロゲンは、精巣から分泌されるテストステロンが脳に運ばれてエストロゲンに変換されることで供給されるとされ、生殖腺と脳の性分化は密接な関係にあると考えられています。
  私たちは、SF-1ノックアウトマウスを生殖腺欠損モデルマウスとして利用し、出生直後の視床下部の性的二型の形成を制御する分子基盤を、遺伝子、分子、組織レベルでの多角的な解析を通して明らかにしようとしています。


『性分化のKey Molecule:核内受容体SF-1』
 池田らは、性ホルモンを含むステロイドホルモンの産生に関わる酵素遺伝子の発現を制御する核内受容体、Steroidogenic Factor 1(SF-1) /Ad4BP(公称NR5A1)に関する研究を行っており、SF-1が生殖腺や副腎皮質に発現することを明らかにしました(1)。また、SF-1は下垂体、および視床下部の腹内側核(VMH)においても発現しており(2)、視床下部−下垂体−副腎/生殖腺を軸とする内分泌・生殖系に重要な役割を果たす制御因子です(3)。SF-1は、生殖腺と視床下部の発生初期から発現していることからも、これら組織の性分化におけるKey Moleculeの1つであると考えられています(4)。SF-1のノックアウトマウスでは生殖腺が消失し、VMHに形態異常が生じます(5,6)。私たちの研究室では、SF-1を時期あるいは領域特異的にノックアウトしたマウスを『生殖腺欠損モデル・視床下部神経核欠損モデル』として利用し、発生・成熟の過程、さらには恒常性の維持や性的行動の発現における分子基盤の解明を試みています。
 1. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 7:852, 1993
 2. Ingraham HA et al, Genes Dev, 8:2302, 1994
 3. Shen WH et al, Cell, 77:651, 1994
 4. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 8:654, 1994
 5. Luo X et al, Cell, 77:481, 1994
 6. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 9:478, 1995
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(2) エストロゲンによる骨代謝制御の分子基盤
07 骨は、身体の成長に合わせてその形を変え、また骨折などの損傷に対してはその修復を行っています。それだけではなく、成人の成熟した骨ではその形は変わらないように見えますが、実は形成と破壊が絶え間なく繰り返され、常に新しいものに作り代えられているのです。この骨代謝と呼ばれる現象の主役は、破骨細胞と骨芽細胞と呼ばれる細胞です。これらの細胞の働きは様々な因子によって調節されていますが、エストロゲンやアンドロゲンといった性ホルモンもその重要な因子の一つであることが知られています。高齢期の女性に骨粗鬆症が増えるのは、閉経によってエストロゲンの分泌が減少するためだと考えられています。私たちは、エストロゲン欠如の動物モデルとしてSF-1ノックアウトマウスを利用するなどマウスモデルを用いて、エストロゲンによる骨代謝の分子基盤を明らかにし、骨粗鬆症の病態の解明、さらには予防法や治療法確立の糸口となる研究成果を目指しています。
(3) 哺乳動物の口腔領域の比較解剖学
 人体の構造は皮節(皮膚分節)や筋節のように「体節構造」をもっています。歯(歯周組織を含む)や骨格、末梢神経分布などもこうした「体節構造」を示す器官です。人体における過剰な歯(過剰歯)や先天性の歯の欠如にも、その背景にはヒトの進化や個体発生がかかわっています。このような「体節構造」の生成や再生に関して、哺乳類を材料にして形態学的な面からの研究をおこなっています。
 生物と環境とのかかわりや、生物の進化に興味を持ち、野生の哺乳類、特にネズミ類、食虫類、食肉類を対象に、形態や、生活史を研究しています。島における集団の分化、生活史の変化、あるいは哺乳類の舌骨装置の比較解剖や進化などに着目した研究を行っています。
 小哺乳類を対象に、頭蓋骨、歯、咀嚼筋などの形態を比較し、食性の変化と関連した機能的側面から分析検討します。また、離島に生息する種には本土の同種に比べ著しい形態学的差異がみられる場合があり、それらの主に頭蓋骨の形態学的特徴を分析し、その要因を考察します。
研究実績
2014年
Komada M, Itoh S, Kawachi K, Kagawa N, Ikeda Y, Nagao N:Newborn mice exposed prenatally to bisphenol A show hyperactivity and defective neocortical development. Toxicology, 2: 51-60, 2014
Nagao T, Kawachi K, Kagawa N, Komada M:Neurobehavioral evaluation of mouse newborns exposed prenatally to low-dose bisphenol A. J. Toxicol. Sci., 39: 231-235, 2014

Sasaki H, Ohta K, Aoi T, Watanabe S, Hosoda T, Suzuki H, Abe M, Koyasu K, Kobayashi S, Oda S-i: Factors affecting the distribution of the Japanese weasel Mustela itatsi and the Siberian weasel M. sibirica in Japan. Mammal Study, 39: 133-139. 2014

Takada Y, Uematsu Y, Sakai E and Tateishi T : Morphometric variation in insular populations of the large Japanese field mouse, Apodemus speciosus in the Seto-uchi region, Japan, Biogeography, 16: 13-21, 2014.

Yagi H, Nagano T, Xie MJ, Ikeda H, Kuroda K, Komada M, Iguchi T, Tariqur RM, Morikubo S, Noguchi K, Murase K, Okabe M, Sato M : Filamin A-interacting protein (FILIP) is a region-specific modulator of myosin 2b and controls spine morphology and NMDA receptor accumulation. Sci. Rep., 4: 6353. doi: 10. 1038/srep06353, 2014.
2013年
Takada Y, Uematsu Y, Sakai E, Tateishi T:Morphometric variation in insular populations of the large Japanese field mouse, Apodemus speciosus, in Kyushu, Japan. Biogeography, 15: 1-10, 2013
Komada M, Iguchi T, Takeda T, Sato M:Smoothened controls cyclin D2 expression and regulates the generation of intermediate progenitors in the developing cortex. Neurosci. Lett., 28: 87-91, 2013
Nagao T, Kagawa N, Komada M:Newly developed mouse newborn behavioral testing method for evaluating the risk of neurotoxicity of environmental toxicants. J. Appl. Toxicol., 33: 1514-1519, 2013
Xie M, Yagi H, Kuroda K, Wang C, Komada M, Zhao H, Sakakibara A, Miyata T, Nagata K, Oka Y, Iguchi T, Sato M:WAVE2-Abi2 complex controls growth cone activity and regulates the multipolar-bipolar transition as well as the initiation of glia-guided migration. Cereb. Cortex, 23: 1410-1423, 2013
2012年
Kato T, Esaki M, Matsuzawa A, Ikeda Y:NR5A1 is required for functional maturation of Sertoli cells during postnatal development, Reproduction,143: 663-672, 2012
Koibuchi N, Ikeda Y:Hormones and cerebellar development in “The Handbook of the Cerebellum and Cerebellar Disorders”. Eds. Manto M, Gruol D, Schmahmann J, Koibuchi N, and Rossi F. Springer, 2012
Jogahara T, Koyasu K, Oda S-I:Maxillary tooth size variability and influence of hypodontia in the Suncus murinus. Mammalia, 76: 315-322, 2012
Yamazaki T, Jogahara T, Koyasu K, Oda S-I:Estimation of age at death of sika deer (Cervus nippon) from an archaeological site based on radiographs of mandibular molariform tooth development. Int. J. Osteoarchaeology, 22: 185-193, 2012
Nagao T, Kagawa N, Saito Y, Komada M:Developmental effects of oral exposure to diethylstilbestrol on mouse placenta. J. Appl. Toxicol., 33: 1213-1221, 2012
Komada M:Sonic hedgehog signaling coordinates the proliferation and differentiation of neural stem/progenitor cells by regulating cell cycle kinetics during development of the neocortex. Congenit. Anom., 52: 72-77, 2012
Komada M, Asai Y, Morii M, Matsuki M, Sato M, Nagao T:Maternal bisphenol A oral dosing relates to the acceleration of neurogenesis in the developing neocortex of mouse fetuses. Toxicology, 18,295: 31-38, 2012
池田やよい, 加藤朋子:生殖腺特異的SF-1ノックアウトマウスの性腺分化異常. (3W6III 哺乳類の性分化・性成熟の新知見:性腺機能を制御する遺伝子ネットワークとその破綻による疾患) 第 35 回日本分子生物学会年会, 福岡, 2012
2011年
Ikeda Y, Matsunaga Y, Takiguchi M, Ikeda M:Expression of cyclin E in postmitotic neurons during development and in the adult mouse brain. Gene Expr. Patterns, 11: 64-71, 2011
Suda N, Shibata H, Kurihara I, Ikeda Y, Kobayashi S, Yokota K, Murai-Takeda A, Nakagawa K, Oya M, Murai M, Rainey WE, Saruta T, Itoh H:Coactivation of SF-1-mediated transcription of steroidogenic enzymes by Ubc9 and PIAS1. Endocrinology, 152: 2266-2277, 2011
Kawada SI, Endo H, ODA SI, Koyasu K:Dental anomalies in four mole species of the genus Mogera (Insectivora, Talpidae), Bulletin of the National Museum of Nature and Science Series A (Zoology), 37: 63-72, 2011
Koyabu D, Endo H, Mitgutsch C, Suwa G, Catania KC, Zollikofer CPE, Oda SI, Koyasu K, Ando M, Sanchez-Villagra MR:Heterochrony and developmental modularity of cranial osteogenesis in lipotyphlan mammals. EvoDevo, 2: 21-38, 2011
Sato Y, Izumi Y, Minegishi K, Komada M, Yamada S, Kakui K, Tatsumi, K, Mikami Y, Fujiwara H, Konishi I:Prenatal finding in congenital leukemia: a case report. Fetal Diagn. Ther., 29: 325-330, 2011
2010年
Komada M, Fujiyama F, Yamada S, Shiota K, Nagao T:Methylnitrosourea induces neural progenitor cell apoptosis and microcephaly in mouse embryos. Birth Defects Res. B Dev. Reprod. Toxicol., 89: 213-222, 2010
2009年
Takada Y, Izumi M. and Gotoh K:Comparative anatomy of the hyoid apparatus of carnivores. Mammal Study, 34: 213-218, 2009
Tanaka H, Ma J, Tanaka K, Takao K, Komada M, Tanda K, Suzuki A, Ishibashi T, Baba H, Isa T, Shigemoto R, Ono K, Miyakawa T, Ikenaka I:Mice with Altered Myelin Proteolipid Protein Gene Expression Display Cognitive Deficits Accompanied by Abnormal Neuron-Glia Interactions and Decreased Conduction Velocities. J. Neurosci., 29: 8363-8371, 2009
Miura T, Hartmann D, Kinboshi M, Komada M, Ishibashi M, Shiota K:The cyst-branch difference in developing chick lung results from a different morphogen diffusion coefficient. Mech. Dev., 126: 160-172, 2009
池田やよい:生殖腺発生に働く転写調節因子へのエストロゲン暴露の影響. 第82回日本内分泌学会学術総会, 群馬, 2009(シンポジウム)
2008年
Zhao L, Kim KW, Ikeda Y, Anderson K, Beck L, Chase S, Tobet SA, Parker KL:Central Nervous System-specific Knockout of Steroidogenic Factor 1 Results in Increased Anxiety-like Behavior. Mol. Endocrinol., 22: 1403-1415, 2008
Ikeda Y, Tanaka H, Esaki M:Effects of gestational diethylstilbestrol treatment on male and female gonads during early embryonic development. Endocrinology, 149: 3970-3979, 2008
Pelusi C, Ikeda Y, Zubair M, Parker KL:Impaired Follicle Development and Infertility in Female Mice Lacking Steroidogenic Factor 1 in Ovarian Granulosa Cells. Biol. Reprod., 79: 1074-1083, 2008
Koibuchi N, Kimura-Kuroda J, Ikeda Y, Tsutsui K:Cerebellum, a target for hormonal signaling. Cerebellum, 7: 499, 2008
Dubey S, Koyasu K, Parapanov R, Ribi M, Hutterer R, and Vogel P:Molecular phylogenetics reveals Messinian, Pliocene, and Pleistocene colonizations of islands by North African shrews. Mol.Phylogenetics Evo., 47: 877-882, 2008
Jogahara T, Oda S-I, Kawai T, Hanamura H and Koyasu K:Numerical variation of teeth in the wild house musk shrew Suncus murinus captured from Nagasaki, Japan. Arc. Oral Biol., 53: 617-621, 2008
Natsume A, Koyasu K, Oda S-I, Nakagaki H, Kawai T and Hanamura H:Tooth size variability and relevance of numerical variation in the Japanese serow. Arc. Oral Biol. 53: 95-98, 2008
Sone K, Koyasu K, Kobayashi S and Oda S-I:Fetal growth and development of the coypu (Myocastor coypus): Prenatal growth, tooth eruption and cranial ossification. Mammalian Biology, 73: 350-357, 2008
Komada M, Takao K, Miyakawa T:The elevated plus maze for mice. JoVE, doi: 10.3791/1088, 2008
Komada M, Saitsu H, Kinboshi M, Miura T, Shiota K, Ishibashi M:Hedgehog signaling is involved in development of the neocortex. Development, 135: 2717-2727, 2008
Komada M, Saitsu H, Shiota K, Ishibashi M:Expression of Fgf15 is regulated by both activator and repressor forms of Gli2 in vitro. BBRC, 369: 350-356, 2008
Ikeda Y, Ikeda M:Expression of Estrogen Receptors during Postnatal Development of the Brain, Ehrlich II − 2nd World Conference on Magic Bullets, Nurnberg, 2008
2007年
Jogahara T, Koyasu K, Oda S-I, Kawai T and Hanamura H:Quest for the cause of oligodontia in Suncus murinus (Soricomorpha, Soricidae): Morphological re-examination. Arc. Oral Biol., 52: 836-843, 2007
Higashiyama D, Saitsu H, Komada M, Takigawa T, Ishibashi M, Shiota K:Sequential developmental changes in holoprosencephalic mouse embryosexposed to ethanol during the gastrulation period. Birth Defects Res. A: Cli. Mol. Teratorogy, 79: 513-523, 2007,
Shiota K, Yamada S, Komada M, Ishibashi M:Embryogenesis of holoprosencephaly. Am. J. Med. Genet. A, 143A: 3079-3087, 2007
池田やよい:小脳生後発生過程におけるエストロゲン受容体の発現. 第84回日本生理学会大会, 大阪, 2007(シンポジウム)
2006年
Ikeda Y, Nagai A:Differential expression of the estrogen receptors alpha and beta during postnatal development of the rat cerebellum. Brain Res. 1083: 39-49, 2006
Ikeda Y, Jeyasuria P, Zhao L, Parker KL:生殖腺発生と性分化における核内受容体SF-1の役割ー精巣ライディッヒ細胞特異的SF-1ノックアウトマウスの解析. 第111回日本解剖学会総会, 相模原, 2006(シンポジウム)
2005年
Kurihara I, Shibata H, Kobayashi S, Suda N, Ikeda Y, Yokota K, Murai A, Saito I, Rainey WE, Saruta T:Ubc9 and protein inhibitor of activated STAT 1 activate Chicken Ovalbumin Upstream Promoter-Transcription Factor I-mediated human CYP11B2 gene transcription. J. Biol. Chem., 280: 6721-6730, 2005
Jogahara T Koyasu K and Oda S-I:Special Publication of Nagoya Society of Mammalogists,No.7,Nagoya Society of Mammalogists(Nagoya), 2005
Koyasu K, Kawahito K, Hanamura H and Oda S-I:Dental anomalies in Suncus murinus. In (Merritt J F, Churchifield S, Hutterer R and Sheftel B I eds) Advances in the Biology of Shrews II, pp.405-411, Special Publication of the International Society of Shrew Biologists (New York, NY), 2005
Natsume A, Koyasu K, Hanamura H, Nakagaki H and Oda S-I:Variations in the number of teeth in wild Japanese serow (Naemorhedus crispus). Arch. Oral Biol., 50: 849-860, 2005
Sone K, Koyasu K, Tanaka S and Oda S-I:Effects of diet on the incidence of dental pathology in free living caviomorph rodents. Arch. Oral Biol., 50: 323-331, 2005
Jogahara T, Koyasu K, Oda S-I, Kawai T and Hanamura H:Quest for the cause of oligodonty in Suncus murinus: morphological re-examination.The \ International Mammalogical Congress, Sapporo, Japan, 2005
Jogahara T, Koyasu K, Oda S-I, Kawai T and Hanamura H:Influence of the absence of teeth on the maxilla in SUNCUS, The \ International Mammalogical Congress, Sapporo, Japan, 2005
Koyasu K, Bussy F, Solletti J-M and Vogel P:Red and white enamel in shrews: An old problem revisited. The \ International Mammalogical Congress, Sapporo, Japan, 2005
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