解剖学講座 【楠元4階】
研究
 
 
 
研究
03 ステロイドホルモンには、糖質やミネラルなどの生体の恒常性維持に働く副腎皮質ホルモンや生殖機能に働く性ホルモンがあります。池田らは、ステロイドホルモンの合成を調節する因子としてSteroidogenic Factor 1(SF-1)という核内受容体を発見し、この因子が生殖内分泌調節系の発生、機能、性分化に必須の働きをもつことを明らかにしてきました。私たちの研究室は、SF-1ノックアウトマウスなど遺伝子改変マウスを利用し、遺伝子発現、ホルモン作用、環境因子の影響に着目して、からだ(生殖器、脳)の構造の性差形成、すなわち「性分化の分子機構」について研究を進めています。また、性ホルモン(エストロゲン)は骨代謝にも重要な働きをもつことから、「ホルモンによる骨代謝調節の分子機構」の研究も行っています。性分化疾患、環境因子暴露による生殖危機、および更年期骨粗鬆症の原因解明と治療法確立の糸口となる研究成果を世界に向けて発信し、基礎医学の発展に貢献していくことを目指しています。

 私たちの研究室では、主に以下の(1)〜(3)を研究のテーマとしています。
(1) からだと脳の性分化
 個人の遺伝的な性は、その人のもつ性染色体、つまりX染色体とY染色体で決まっており、男はXとYを1つずつで女はXを2つ持っています。からだの構造の中で、明らかな男女の差(性差)があるのは生殖器で、成熟した男女の生殖腺(男性の精巣と女性の卵巣)は、形も機能も全く異なります。しかし、精巣と卵巣の発生は、未分化生殖腺と呼ばれる共通の原基から始まり、最初にY染色体にある遺伝子によって精巣決定スイッチがオンとなり、それに続く遺伝子の働きで精巣の分化が進行します。精巣と卵巣の分化が進むとそれぞれ異なるホルモンを分泌し、ホルモンの影響で男女異なる外性器が形成されていきます。このような変化、すなわち生殖器の「性分化」は胎児期に始まり、思春期まで続きます。私たちは、性分化の分子機構について、遺伝子の働きと、生殖腺の分泌するホルモンや、ホルモンと類似の作用を持つ環境因子に暴露による影響に着目して、研究を行っています。
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 脳の構造にも性差があることが知られています。いわゆる雄型脳、雌型脳と呼ばれるもので、脳の構造の性差が男性と女性の行動の違い、いわゆる性的行動を引き起こすと考えられ、その性的行動の中枢は視床下部にあります。視床下部を中心とする脳の神経核の大きさ、発現する因子、神経細胞の形など様々な違いがあることがわかっています。脳の発生の最初には男女の差は見られず、基本的に雌型脳になると考えられています。脳の性分化について、現在提唱されている有力な仮説では、出生前後の“臨界期”と呼ばれる発生の特定の時期に、脳内にエストロゲンがあると(エストロゲンシャワー)脱雌化と雄型脳への分化を開始すると考えられています。この変化は不可逆的で、後戻りできないとされています。雄(男)のエストロゲンシャワーに必要なエストロゲンは、精巣から分泌されるテストステロンが脳に運ばれてエストロゲンに変換されることで供給されるとされ、生殖腺と脳の性分化は密接な関係にあると考えられています。
  私たちは、SF-1ノックアウトマウスを生殖腺欠損モデルマウスとして利用し、出生直後の視床下部の性的二型の形成を制御する分子基盤を、遺伝子、分子、組織レベルでの多角的な解析を通して明らかにしようとしています。


『性分化のKey Molecule:核内受容体SF-1』
 池田らは、性ホルモンを含むステロイドホルモンの産生に関わる酵素遺伝子の発現を制御する核内受容体、Steroidogenic Factor 1(SF-1) /Ad4BP(公称NR5A1)に関する研究を行っており、SF-1が生殖腺や副腎皮質に発現することを明らかにしました(1)。また、SF-1は下垂体、および視床下部の腹内側核(VMH)においても発現しており(2)、視床下部−下垂体−副腎/生殖腺を軸とする内分泌・生殖系に重要な役割を果たす制御因子です(3)。SF-1は、生殖腺と視床下部の発生初期から発現していることからも、これら組織の性分化におけるKey Moleculeの1つであると考えられています(4)。SF-1のノックアウトマウスでは生殖腺が消失し、VMHに形態異常が生じます(5,6)。私たちの研究室では、SF-1を時期あるいは領域特異的にノックアウトしたマウスを『生殖腺欠損モデル・視床下部神経核欠損モデル』として利用し、発生・成熟の過程、さらには恒常性の維持や性的行動の発現における分子基盤の解明を試みています。
 1. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 7:852, 1993
 2. Ingraham HA et al, Genes Dev, 8:2302, 1994
 3. Shen WH et al, Cell, 77:651, 1994
 4. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 8:654, 1994
 5. Luo X et al, Cell, 77:481, 1994
 6. Ikeda Y et al, Mol Endocrinol, 9:478, 1995
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(2) エストロゲンによる骨代謝制御の分子基盤
07 骨は、身体の成長に合わせてその形を変え、また骨折などの損傷に対してはその修復を行っています。それだけではなく、成人の成熟した骨ではその形は変わらないように見えますが、実は形成と破壊が絶え間なく繰り返され、常に新しいものに作り代えられているのです。この骨代謝と呼ばれる現象の主役は、破骨細胞と骨芽細胞と呼ばれる細胞です。これらの細胞の働きは様々な因子によって調節されていますが、エストロゲンやアンドロゲンといった性ホルモンもその重要な因子の一つであることが知られています。高齢期の女性に骨粗鬆症が増えるのは、閉経によってエストロゲンの分泌が減少するためだと考えられています。私たちは、エストロゲン欠如の動物モデルとしてSF-1ノックアウトマウスを利用するなどマウスモデルを用いて、エストロゲンによる骨代謝の分子基盤を明らかにし、骨粗鬆症の病態の解明、さらには予防法や治療法確立の糸口となる研究成果を目指しています。
(3) ヒトを含む哺乳類の比較解剖学
 哺乳類のからだは、皮節(皮膚分節)や筋節のように「体節構造」をもっています。歯(歯周組織を含む)や骨格(椎骨や肋骨など)、末梢神経分布や脈管(肋間動静脈や奇静脈系)なども「体節構造」を示す器官です。動・静脈の重複などの変異、過剰な歯(過剰歯)や先天性の歯の欠如といった現象は、その背景にヒトや哺乳類の進化や個体発生が関わっています。
本研究では、「体節構造」の成り立ちに関して、ヒトを含む哺乳類を材料にして個体変異や個体発生・系統発生といった形態学的な面からの解析を行っています。
研究実績
2021年
1. Ikeda Y, Tagami A, Maekawa M, Nagai A: The conditional deletion of steroidogenic factor 1 (Nr5a1) in Sox9-Cre mice compromises testis differentiation. Sci Rep, 11(1): 4486, 2021. doi: 10.1038/s41598-021-84095-y.
2020年
1. Morita K, Nagai A, Naitoh M, Tagami A, Ikeda Y: A rare case of hyperostosis frontalis interna in an 86‐year‐old Japanese female cadaver. Anat Sci Int, 2020. doi: 10.1007/s12565-020-00577-5.
2. Komuro H, Wint WY,  Horiuchi N, Nozaki K, Sasano T, Miyashin M, Yamashita K, Nagai A: An oriented hydroxyapatite film with arrayed plate-like particles enhance chondrogenic differentiation of ATDC5 cells. J Biomed Mater Res A, 108: 537-544, 2020.
3. Komuro H, Yamazoe M, Nozaki K, Nagai A, Sasano T: Hydroxyapatite nanoparticle-mediated gene delivery to cardiomyocytes. Beilstein J of Nanotechnol,  11: 1685-1692, 2020.
4. Shimabukuro M, Hiji A, Manaka T, Nozaki K, Chen P, Ashida M, Tsutsumi Y, Nagai A, Hanawa T: Time-Transient Effects of Silver and Copper in the Porous Titanium Dioxide Layer on antibacterial properties. J Funct Biomater, 11: 44, 2020.
2019年
1. Ikeda Y, Kato-Inui T, Tagami A, Maekawa M: Expression of progesterone receptor, estrogen receptors α and β, and kisspeptin in the hypothalamus during perinatal development of gonad-lacking steroidogenic factor-1 knockout mice. Brain Res, 1712 : 167-179, 2019.
2. Komuro H, Sasano T, Horiuchi N, Yamashita K, Nagai A: The effect of glucose modification of hydroxyapatite nanoparticles on gene delivery. J Biomed Mater Res A,107A:61-66, 2019.
3. Shimabukuro M, Tsutsumi Y, Yamada R, Ashida M, Chen P, Doi H, Nozaki K, Nagai A, Hanawa T: Investigation of realizing both antibacterial property and osteogenic cell compatibility on titanium surface by simple electrochemical treatment. ACS Biomater Sci Eng,5: 5623-5630, 2019.
4. Nagai A, Tsutsumi Y, Nozaki K: Novel Structured Metallic and Inorganic Materials, Surface Modification with Micro-arc Oxidation. Springer(ドイツ), 2019.
5. 5. 曽根啓子,藤谷武史,子安和弘,織田銑一:愛知県産および埼玉県産の野生化アライグマProcyon lotorに認められた歯根の変異.哺乳類科学,59(1):61-66,2019.
2018年
1. Sakuma C, Imura H, Yamada T, Sugahara T, Hirata A, Ikeda Y, Natsume N: Cleft palate formation after palatal fusion occurs due to the rupture of epithelial basement membranes. J Craniomaxillofac Surg, 46: 2027-2031, 2018.
2. Horiuchi N, Shibata K, Saito H, Iwabuchi Y, Wada N, Nozaki K, Hashimoto K, Tanaka Y, Nagai A, Yamashita K: Size control synthesis of hydroxyapatite plates and their application in the preparation of highly oriented films. Cryst Growth Des, 18: 5038-5044, 2018.
3. Wada N, Horiuchi N, Nakamura M, Nozaki K, Nagai A, Yamashita K: Controlled crystallization of calcium carbonate via cooperation of poly-asparatic acid and poly-lysine under double-diffusion conditions in agar hydrogels. ACS Omega, 3: 16681-16692, 2018.
4. Horiuchi N, Madokoro K, Nozaki K, Nakamura M, Katayama K, Nagai A, Yamashita K: Electrical conductivity of polycrystalline hydroxyapatite and its application to electret formation. Solid State Ionics, 315: 19-25, 2018.
5. Wada N, Horiuchi N, Nakamura M, Nozaki K, Nagai A, Yamashita K: Calcite Crystallization on Polarized Single Calcite Crystal Substrates in the Presence of Poly-Lysine. Cryst Growth Des, 18: 872−878, 2018.
6. 池田やよい: 性分化異常, 肥満, 骨粗鬆症になるマウス. 愛院大歯誌, 56(4):327-336, 2018
2017年
1. Ikeda Y, Tagami A, Komada M, Takahashi M: Expression of Kisspeptin in Gonadotrope Precursors in the Mouse Pituitary during Embryonic and Postnatal Development and in Adulthood. Neuroendocrinology, 105: 357-371, 2017.
2. Takahashi M, Komada M, Miyazawa K, Goto S, Ikeda Y: Bisphenol A exposure induces increased microglia and microglial related factors in the murine embryonic dorsal telencephalon and hypothalamus. Toxicol Lett, 284: 113-119, 2017.
3. Ito T, Ikeda Y: A case of double inferior vena cava with renal, ovarian and iliac vein variation. Anat Sci Int, 93: 139-143, 2017.
4. Dong Y, Isono KI, Ohbo K, Endo TA, Ohara O, Maekawa M, Toyama Y, Ito C, Toshimori K, Helin K, Ogonuki N, Inoue K, Ogura A, Yamagata K, Kitabayashi I, Koseki H: EPC1/TIP60-Mediated Histone Acetylation Facilitates Spermiogenesis in Mice. Mol Cell Biol, 37: e00082-17, 2017.
5. Iwata N, Nozaki K, Horiuchi N, Yamashita K, Tsutsumi Y, Miura H, Nagai A: Effects of controlled micro-/nanosurfaces on osteoblast proliferation. J Biomed Mater Res A, 105: 2589-2596, 2017.
6. Fujita K, Nozaki K, Yamashita K, Miura H, Nagai A: Regulation of periodontal ligament-derived cells by type III collagen-coated hydroxyapatite. Bio-med Mater Eng, 29: 15-27, 2017.
7. Yamada R, Nozaki K, Horiuchi N, Yamashita K, Nemoto R, Miura H, Nagai A: Ag nanoparticle–coated zirconia for antibacterial prosthesis. Mater Sci Eng C, 78: 1054-1060, 2017.
8. Igeta K, Kuwamura Y, Horiuchi N, Nozaki K, Shiraishi D, Aizawa M, Hashimoto K, Yamashita K, Nagai A: Morphological and functional changes in RAW264 macrophage-like cells in response to a hydrated layer of carbonate-substituted hydroxyapatite. J Biomed Mater Res A, 105: 1063-1070, 2017.
9. Horiuchi N, Iwasaki Y, Nozaki K, Nakamura M, Hashimoto K, Nagai A, Yamashita K: A critical phenomenon of phase transition in hydroxyapatite investigated by thermally stimulated depolarization currents. J Am Ceram Soc, 100: 501-505, 2017.
10. Shen D, Horiuchi N, Miyashin M, Yamashita K, Nagai A: Synthesis and enhanced bone regeneration of carbonate substituted octacalcium phosphate. Bio-med Mater Eng, 28: 9−21, 2017.
11. Wada N, Horiuchi N, Nishio M, Nakamura M, Nozaki K, Nagai A, Hashimoto K, Yamashita K: Crystallization of Calcium Phosphate in Agar Hydrogels in the Presence of Polyacrylic Acid under Double Diffusion Conditions. Cryst Growth Des, 17: 604−611, 2017.
12. Liza S, Hieda J, Akasaka H, Ohtake, N, Tsutsumi Y, Nagai A, Hanawa T: Deposition of boron doped DLC films on TiNb and characterization of their mechanical properties and blood compatibility. Sci Technol Adv Mater, 18: 76-87, 2017.
13. 高橋美文, 駒田致和, 田淵雅子, 宮澤健, 後藤滋巳, 池田やよい: 細胞増殖マーカーを用いた胎生期マウス視床下部発生の解析. 愛知学院大学歯学会誌, 55: 311-321, 2017
2016年
1. Ikeda Y, Tagami A, Komada M, Takahashi M: Expression of Kisspeptin in Gonadotrope Precursors in the Mouse Pituitary during Embryonic and Postnatal Development and in Adulthood. Neuroendocrinology, 105: 357-371, 2016.
2. Zhang K, Ikeda Y, Kasugai S, Ikeda MA: Extended Culture Conditions for Multipotent Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. J Stomatol Soci Japan, 83: 13-23, 2016.
3. Chen C, Maekawa M, Yamatoya K, Nozaki M, Ito C, Iwanaga T, Toshimori K: Interaction between basigin and monocarboxylate transporter 2 (MCT2) in the mouse testes and spermatozoa. Asian J Androl, 18: 600-606, 2016.
4. Hattori T, Igarashi K, Miyazaki H, Aizawa M, Katayama K, Yamashita K, Nagai A: An electrostatic field on a bioceramic growth surface suppressed leiomyosarcoma cell proliferation but accelerated differentiation. Int J Metal Mater Eng, 2: 127, 2016.
5. Horiuchi N, Wada N, Nozaki K, Nakamura M, Nagai A, Yamashita K: Dielectric relaxation in monoclinic hydroxyapatite: Observation of hydroxide ion dipoles. J Appl Phys, 119: 084903, 2016.
6. Chen P, Nagai A, Tsutsumi Y, Ashida M, Doi H, Hanawa T: Differences in the calcification of preosteoblast cultured on sputter-deposited titanium, zirconium, and gold. J Biomed Mater Res A, 104: 639-651, 2016.
7. Wada N, Horiuchi N, Mukougawa K, Nozaki K, Nakamura M, Nagai A, Okura T, Yamashita K: Electrostatic induction power generator using hydroxyapatite ceramic electrets. Mater Res Bull, 74: 50-56, 2016.
8. Fukuhara Y, Kyuzo M, Tsutsumi Y, Nagai A, Chen P, Hanawa T: Phospholipid polymer electrodeposited on titanium inhibits platelet adhesion. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 104: 554-560, 2016.
9. Tsukamoto M, Kawa T, Shinonaga T, Chen P, Nagai A, Hanawa T: Cell spreading on titanium periodic nanostructures with periods of 200, 300 and 600 nm produced by femtosecond laser irradiation. Appl Phys A Mater Sci Proc, 122: 120-123, 2016.
 
 
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