薬理学講座 【楠元3階】
研究
 
 
研究内容

 本講座では、1997年にヒト骨芽細胞におけるアドレナリン受容体およびニューロペプチド受容体の恒常的発現を報告し、また、1998年9月開催の第40回歯科基礎医学会学術大会において「骨と神経」と題するシンポジウムを企画した際、臨床的観点からのシンポジストとして加わって頂いた黒川高秀教授(東京大学医学部整形外科)に『大変興味深く、面白いテーマだ』と励まされて以来、一貫して神経系の骨代謝制御についての研究を行っています。
 今までに、培養細胞および実験動物を用いた研究により、交感神経系が骨代謝の制御システムとして生理的意義を有していることを、小規模研究室として出来る限りの手法等を用いて明らかにしてきました。本講座の研究結果を中心にまとめた総説もいくつか公表する機会を得ており、参照頂ければ幸いです。現在、本研究室では下記のテーマを中心として、今迄の知見をさらに質・量共にレベルアップすることに、講座員一丸となって取り組んでいます。

1. 交感神経系および感覚神経系による骨代謝制御に関する薬理学的研究
2. 神経細胞と骨関連細胞との情報伝達に関する薬理学的研究
3. 骨代謝における概日リズム制御機構の分子生物学的および時間薬理学的研究
4. 骨代謝における活性酸素の生理的役割に関する分子生物学的研究
5. メカニカルストレスによる骨代謝制御に関する薬理学的研究
6. 骨関連細胞の環境応答に関する薬理学的研究

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1.交感神経系および感覚神経系による骨代謝制御に関する薬理学的研究
 交感神経系が過剰に興奮している高血圧自然発症ラット(SHR)において骨吸収の亢進による骨量の減少が見られる事、SHRの骨量減少が低用量のβ2アドレナリン受容体阻害薬によって回復することを示した。またβアドレナリン受容体作動薬を浸透圧ポンプにより持続的に投与すると骨吸収の亢進による骨量の減少が起こることを示した。さらに、カプサイシンにより感覚神経除去を除去したラットにおいて骨吸収の亢進による骨量の減少が起こることを示した。神経伝達物質であるノルアドレナリンをヒト骨芽細胞SaM-1に適用するとGi/o共役型のα1Bアドレナリン受容体を介したKチャネルの抑制により、細胞増殖が促進されることを示した。これらの結果から交感神経、感覚神経が骨代謝を制御していることが示唆された。現在は、骨芽細胞におけるβおよびα受容体の新規標的分子とその機能解析を行っている。
2.神経細胞と骨関連細胞との情報伝達に関する薬理学的研究
 マウス新生仔より交感神経節である上頸神経節を摘出し、骨芽細胞様細胞MC3T3-E1またはRAW264.7細胞から分化させた破骨細胞との共培養系を用い、神経-骨芽細胞、神経-破骨芽細胞間のシグナル伝達を観察した。サソリ毒により神経細胞を選択的に刺激することで、神経終末における細胞内Ca濃度が上昇した。これらの結果から、神経が骨代謝関連細胞に対して直接的にシグナル伝達を行う可能性が示された。現在は、神経細胞と骨芽細胞のシグナル伝達の評価法の確立を目指している。
3.骨代謝における慨日リズム制御機構の分子生物学的研究および時間薬理学的研究
 骨代謝活性が日内変動することは広く知られているが、その分子メカニズムは未だ解明されていない。近年、生体の概日リズムを調節する遺伝子として時計遺伝子が発見され注目されている。我々は、骨芽細胞に時計遺伝子が発現しており、それが交感神経系および糖質コルチコイド系のシグナルにより同期化されることを示した。一方、破骨細胞においては交感神経系ではなく糖質コルチコイド系シグナルにより、時計遺伝子が同期化されることを明らかにした。さらに一部の骨代謝関連遺伝子も時計遺伝子同様の概日リズムを示したことから、交感神経系や糖質コルチコイド系のシグナルが骨代謝の概日リズムを制御する可能性が示された。現在その詳細なメカニズムについて検討している。
4.骨代謝における活性酸素の生理的役割に関する分子生物学的研究
 活性酸素種は老化、炎症、ガン様々な病気と関連していることが示唆されているが、近年骨粗鬆症とも関連していることが報告されている。交感神経系による骨吸収亢進のメカニズムとしてβアドレナリン受容体を介して活性酸素種の産生を誘導し、破骨細胞分化を促進することを見出した。現在、活性酸素種の骨芽細胞系への影響について検討している。
5.メカニカルストレスによる骨代謝制御に関する薬理学的研究
 機械的負荷が骨代謝制御に大きく関与していることが知られているが、その詳細なメカニズムは未だ明らかになっていない。実験的歯の移動モデルにおいて歯根膜で交感神経系、感覚神経系が活性化されることを示し、βアドレナリン作動薬および阻害薬が歯の移動をそれぞれ促進、抑制する作用がみられた。さらに、6−OHDAによる交感神経の除去により歯の移動が抑制された。これらの結果は実験的歯の移動において交感神経の活性化による骨吸収の促進が歯の移動に重要な役割を担うことを示している。現在は、感覚神経系と交感神経系の関与について検討している。
6.骨関連細胞の環境応答に関する薬理学的研究
 骨は環境変化に順応するため、様々な刺激に対して応答を示す。発痛物質であるブラジキニンによって骨芽細胞においてIL-6やPGE2などの炎症性メディエーターの産生が増加することが示された。ブラジキニンによる作用はGqタンパク共役型受容体であるB2ブラジキニン受容体を介し、細胞内Ca2+流入が関与することが示唆された。現在、環境応答因子としてATPやグルタミン酸の役割を検討している。
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2-01
 
2-02
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研究実績
総説
戸苅彰史,近藤久貴,平居貴生,兒玉大介,新井通次,後藤滋巳:交感神経系を介した骨代謝の調節機構. 日本薬理学雑誌, 145:140-145, 2015.
Kondo H, Togari A : Circadian regulation of bone metabolism by β-adrenergic signaling, glucocorticoids, and clock genes. Journal of Oral Biosciences, 57 : 9-13, 2015.
Togari A, Arai M, Kondo H, Kodama D, Niwa Y : The neuro-osteogenic network : the sympathetic regulation of bone resorption. Japanese Dental Science Review, 48 (2) : 61-70, 2012.
戸苅彰史:末梢神経系と骨代謝の関わり. CLINICAL CALCIUM, 20(12):1-8, 2010.
戸苅彰史:交感神経系による骨代謝制御について. 愛知学院大学歯学会誌,46(1)1-13, 2008.
Togari, A. and Arai, M. : Pharmacological topics of bone metabolism : the physiological function of the sympathetic nervous system in modulating bone resorption.Journal Pharmacological Sciences, 106 : 542-546, 2008.
戸苅彰史:交感神経活動による骨吸収の促進. CLINICAL CALCIUM,16(2) : 74-79, 2006.
Togari, A., Arai, M. and Kondo, A. : The role of the sympathetic nervous system in controlling bone metabolism.Expert Opinion on Therapeutic Targets, 9(5) : 931-940, 2005.
Togari A : Adrenergic regulation of bone metabolism : possible involvement of sympathetic innervation of osteoblastic and osteoclastic cells.Microscopy Research and Technique, 58 : 77-84, 2002.
戸苅彰史,新井通次:骨代謝は交感神経により調節されているか? 日本口腔組織培養学会,10 (2):1-15, 2002.
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過去10年の主な論文
Tsuchiya N, Kodama D, Goto S, Togari A : Shear stress-induced Ca2+ elevation is mediated by autocrine-acting glutamate in osteoblastic MC3T3-E1 cells. Journal of Pharmacological Sciences, 127 : 311-318, 2015.
Tanaka K, Hirai T, Ishibashi Y, Izumo N, Togari A : Modulation of osteoblast differentiation and bone mass by 5-HT2A receptor signaling in mice. European Journal of Pharmacology, 762 : 150-157, 2015.
Hirai T, Tanaka K, Togari A : α 1B-adrenergic receptor signaling cntrols circadian expression of Tnfrsf11b gene by regulating clock genes in osteoblasts. Biology Open, 4(11): 1400-1409, 2015.
Hirai T., Tanaka K., Togari A.: β-adrenergic receptor signaling regulates prostaglandin-endoperoxide synthase 2 by driving circadian gene expression in osteoblasts. Journal of Cell Science, 127(17): 3711-3719, 2014.
Sato T, Miyazawa K, Suzuki Y, Hoshiai S, Mizutani Y, Uchibori S, Arai M., Togari A, Goto S.: Butoxamine, a selective b2-adrenergic antagonist, prevents alveolar bone loss by orthodontic tooth movement. Journal of Dental Research, 93(8): 807-812, 2014.
Hirai T., Tanaka K., Togari A.: a1-adrenergic receptor signaling in osteoblasts regulates clock genes and bone morphogenetic protein-4 expression through up-regulation an of the transcriptional factor Nfil3/E4BP4. Journal of Biological Chemistry, 289(24): 17174-17183, 2014.
Fujihara Y., Kondo H., Noguchi T., Togari A.: Glucocorticoids mediate circadian timing in peripheral osteoclasts resulting in the circadian expression rhythm of osteoclast-related genes. Bone, 61: 1-9, 2014.
Kondo, M., Kondo, H., Miyazawa, K., Goto, S., Togari, A. : Experimental tooth movement-induced osteoclast activation is regulated by sympathetic signaling. Bone, 52 : 39-47, 2013.
Kondo, H., Takeuchi, S., Togari, A. : β-Adrenergic signaling directly stimulates osteoclastogenesis via reactive oxygen species. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 304 : E507-E-515, 2013.
Arai, M., Sato, T., Takeuchi, S., Goto, S., Togari, A. : Butoxamine, a selective β2-adrenergic antagonist, prevents bone loss and fragility in spontaneously hypertensive rat (SHR). European Journal of Pharmacology, 701 : 7-13, 2013.
Kodama, D., Togari, A. : Noradrenaline stimulate cell proliferation by suppressing potassium channels via Gi/o-protein coupled α-1B-adrenergic receptor in human osteoblast. British Journal of Pharmacology, 168 : 1230-1239, 2013.
Takeuchi, S., Hirukawa, K. And Togari, A. : Acidosis inhibits mineralization in human osteoblasts. Calcified Tissues International, 93 : 233-240, 2013.
Kodama, D. and Togari, A. : Store-operated calcium entry induced by activation of Gq-coupled alpha1B adrenergic receptor in human osteoblast.Biochemical and Biophysical Research Communications, 437 : 239-244, 2013.
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Kondo, H., Togari, A. : Continuous treatment with a low dose β-agonist reduces bone mass by increasing bone resorption without suppressing bone formation. Calcified Tissue International, 88 : 23-32, 2011.
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Ding, Y., Arai, M., Kondo, H., Togari, A. : Effects of capsaicin-induced sensory denervation on bone metabolism in adult rats. Bone, 46(6) : 1591-1596, 2010.
Sato, T., Arai, M., Goto, S., Togari, A. : Effects of propranolol on bone metabolism in spontaneously hypertensive rats. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 334(1) : 99-105, 2010.
Kodama, D., Togari, A. : Modulation of potassium channels via the a1B-adrenergic receptor in human osteoblasts. Neuroscience Letters, 485 : 102-106, 2010.
Nishii, N., Arai, M., Yanai, N., Togari, A., Nakabayashi, T. : Effect of bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) or troglitazone, as an inducer of osteogenic cells or adipocytes, on differentiation of a bone marrow mesenchymal progenitor cell line established from temperature-sensitive (ts) simian virus (SV) 40 T-antigen gene transgenic mice. Biological & Pharmceutical Bulletin, 32(1) : 10-17, 2009.
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Togari, A. and Ohya, K. : Pharmacological topics of bone metabolism : preface. Journal Pharmacological Sciences, 106 : 529, 2008.
Hirukawa, K., Muraki, K., Ohya, S., Imaizumi, Y. and Togari, A. : Electrophysiological properties of a novel Ca2+ ‐activated K+ channel expressed in human osteoblasts. Calcified Tissue International, 83 : 222-229, 2008.
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Nishii, N., Arai, M., Togari, A. and Nakabayashi, T.: Mechanical bone properties of obese model SHR/NDmcr-Cp rats. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 34 : S29-S30, 2007.
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Kuzushima, M., Mogi, M. and Togari, A.: Cytokine-induced nitric oxide- dependent apoptosis in mouse osteoblastic cells: involvement of p38MAP kinase. Archives of Oral Biology 51, 1048-1053, 2006.
Ihara, H., Hirukawa, K., Goto,S. and Togari, A. : ATP-stimulated interleukin-6 synthesis through P2Y receptors on human osteoblasts. Biochemical and Biophysical Research Communications, 326(2) : 329-334, 2005.
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Ishizuka, K., Hirukawa, K., Nakamura, H. and Togari, A. : Inhibitory effect of CGRP on osteoclast formation by mouse bone marrow cells treated with isoproterenol. Neuroscience Letters, 379(1) : 47-51, 2005.
Kotake, S., Nanke, Y., Mogi, M., Kawamoto, M., Furuya, T., Yago, T., Kobashigawa, T., Togari, A. and Kamatani, N. : IFN-g-producing human T cells directly induce osteoclastogenesis from human monocytes via the expression of RANKL. European Journal of Immunology, 35(11) : 3353-3363, 2005.
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