内科学講座 研究

内科学講座
末盛６階

当科は、糖尿病分野、循環器分野について、特に心血管病や糖尿病合併症の発症・進展メカニズムの解明を目指して研究を進めています。また、歯学部の内科の特徴を生かして、歯科疾患と全身疾患の関連についても積極的に研究しています。さらに、前駆細胞や幹細胞の特性の探索やこれらを用いた再生医療にも取り組んでいます。

1．糖尿病合併症に対する新しい治療法としての再生医療 ―糖尿病性神経障害に対する新しい治療法として、歯髄幹細胞移植療法を提唱―

糖尿病性神経障害は、糖尿病合併症の中で最も頻度の高い合併症です。現在の治療は、自覚症状に対する対症療法が中心ですが、より根本的な治療法として、私たちは骨髄単核球、血管内皮前駆細胞、または間葉系幹細胞などを用いた細胞移植療法が有効であることを、動物実験を用いて示しました。　一方で、加齢や糖尿病などによる細胞機能障害は、前駆細胞や幹細胞にも生じており、再生医療の治療効果を減弱することを確認しました（J Diabetes Investig 6: 140-149, 2015）。

そこで、移植する幹細胞として歯髄幹細胞に注目しています。歯髄幹細胞は、思春期に多くが抜歯する第三大臼歯や矯正治療で不要となった歯より分離培養可能で、疾患発症前かつ若年時の歯髄幹細胞を得ることができます（図1）。私達は、凍結保存した歯髄幹細胞の移植が、凍結保存していないフレッシュな歯髄幹細胞の移植と同等に、糖尿病性神経障害改善効果があることを実験動物を用いて証明しました（Stem Cell Res Ther 7: 162, 2015）。さらに、その効果発現の機序として歯髄幹細胞が分泌する多様なサイトカインが局所において血管新生、神経保護や抗炎症作用を及ぼすのみならず、長期間の糖尿病罹患による末梢神経形態異常も改善することを見出しました（図2）（J Diabetes Investig 7: 485-496, 2016, Stem Cell Res Ther 13: 279, 2017）。また，歯髄幹細胞分泌因子の骨格筋への直接投与が、歯髄幹細胞移植とほぼ同等の効果を示すことを確認しました（J Diabetes Investig 10:1199-1208, 2019）。

糖尿病性神経障害に対する幹細胞を用いた再生医療は、末梢神経機能のみならず形態も改善する根治的治療法として期待されます。

図1．歯髄幹細胞の分離・培養
図2．歯髄幹細胞移植は長期間罹患した糖尿病性神経障害においても末梢神経形態を改善する

2．歯周炎が動脈硬化初期病変を誘導　―動脈硬化予防における歯周病治療の重要性を示唆―

近年慢性炎症である歯周炎が動脈硬化の進展に関与する可能性が、疫学研究や動物実験により報告されています。しかし、歯周炎が動脈硬化の進展に関与する機序については、未だ一定の見解が得られていません。私たちは、ラットに実験的歯周炎を惹起して検討を行った結果、歯周炎により活性化した単球/マクロファージが大動脈に接着し作用を及ぼすことにより、大動脈におけるTNF-α遺伝子発現、その経路であるTNFR1/TRAF2/RIPおよび接着分子であるVCAM-1発現が増加し、大動脈内膜への単球接着を亢進させることを明らかにしました（Sci Rep 4:5171, 2014）。実際に大動脈内膜を免疫染色して観察すると、血管内皮細胞の細胞核周囲にNF-αBの発現増強とともにVCAM-1が発現していることが確認できました（図3）。こうした事実は、動脈硬化の初期病変において歯周炎が重要な役割を担っている可能性を示唆しています。なお、この成果は新聞各紙（中日、毎日、日本経済）にも取り上げられました。

図3．歯周炎の惹起は、大動脈血管内皮細胞におけるNF-kB/VCAM-1発現を増強する

3．糖尿病合併歯周炎に対する新規治療法の開発 ―糖尿病における歯周病の増悪には、ポリ（ADP－リボース）ポリメラーゼ（PARP）活性化が関与―

歯周病は歯周ポケット内に存在する細菌などの感染によって歯周組織が破壊される炎症性疾患です。炎症の進行により歯槽骨が吸収され、症状が重篤化すると歯は動揺し、支持を失った歯は脱落します。糖尿病患者における歯周病は、高い罹患率と重症化を特徴とし、歯周病は糖尿病合併症の一つとされています。糖尿病における免疫機能の低下や代謝障害、血流障害などが原因と考えられていますが、その機序はいまだ明確ではありません。

これまでの研究により、糖尿病ラットの歯周炎ではiNOS発現が亢進しニトロ化ストレスのマーカーであるニトロチロシンが増加していることがわかりました（J Clin Periodontol 39:342-349, 2012）。さらにニトロ化ストレスの結果、糖尿病合併歯周炎においてPARP活性が亢進していることがわかりましたため、糖尿病動物に実験的歯周炎を惹起したモデルにPARP阻害薬を投与したところ、歯周炎が改善することが確認されました（J Clin Periodontol 44: 971-980, 2017）。糖尿病における歯周炎の増悪にPARP活性化が重要であることが明らかとなり、新規治療法として期待できます（図4）。

図4．糖尿病における歯周病増悪とPARP活性化の関係

4．インクレチンと歯周病

インクレチンとは消化管より分泌され、膵臓からのインスリン分泌を促進するホルモンの総称ですが、インクレチンレセプターは膵臓以外に多くの組織で発現していて、膵臓以外への作用も注目されています。　私達はインクレチンの一つであるglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）の受容体を欠損したマウスを用いて、GIPの歯周炎に対する効果を検討しました。　その結果、GIPは歯周炎を抑制し、歯槽骨吸収を低下させることが判明しました（図5）（J Diabetes Investig 7: 497-606, 2016）。現在、日本において最も多く使用されている経口糖尿病治療薬であるDPP-4阻害薬は、GIPの効果も増強されるため、歯周炎に対してもよい結果を及ぼしている可能性があると考えています。

図5．GIPノックアウトマウスでは歯周炎が悪化する　―歯肉における単球・マクロファージ浸潤ー

5．糖尿病と歯周病　―双方向性に関する臨床研究―

糖尿病患者の血糖コントロール悪化が合併する歯周病を増悪させるといわれています。一方、歯周病が重症であるほど血糖コントロールが不良となり、歯周病治療により炎症が抑えられると血糖が改善することが報告されています。

私たちは口腔衛生学講座、歯周病学講座と共同研究を行い、疫学調査により糖尿病と歯周病が互いに関わりを持つことを証明しました（J Dent Res 91:161-166, 2012）。また、他大学とも連携し、糖尿病治療により血糖コントロールが改善すれば歯周病の状態も良化することを報告しました（J Diabetes Investig 4:320-325, 2013）。

現在、歯学部附属病院の糖尿病合併症外来において、歯周病学講座、放射線学講座とともに歯周炎を含む糖尿病合併症についての観察研究を実施しています。

6．アディポサイトカインであるケメリンの血管新生能

脂肪は単に栄養を貯蔵するだけの組織ではなく、アディポサイトカインとよばれる種々の生理活性物質を分泌します。その中でアディポネクチンのみが血管新生能をもつことが知られておりました。私たちは、新規アディポサイトカインの一つであるケメリンがマウスの生体において血管新生能を持つことを新たに証明しました（図6）（Physiol Rep 6:13962, 2018）。生体におけるケメリンの作用機序を解明することによって、糖尿病網膜症など血管新生を来す病態の解明につながるものと考えています。

なお、ケメリンは数あるアディポサイトカインの中でも強力にマクロファージの遊走能を促進させることから、炎症を惹起させ動脈硬化を促進する可能性が示唆されています。現在、ケメリンと動脈硬化、糖尿病足病変との関連についての研究を計画しています。

図6．ケメリンは血管内皮増殖因子（VEGF）と同等の血管新生能を有する

2021年

  1. Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T, and the J-BRAND Registry Group: Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry). BMJ Open Diabetes Research & Care, 9: e 001787, 2021.
  2. Naruse K, Abiko A, Nakayama H, Tanaka N, Ikeda K, Imachi H, Usigome E, Umayahara Y, Ota S, Okada Y, Kodani N, Takahashi N, Terai A, Nakamura A, Fujikawa R, Miura J, Morita E, Yanagimachi M, Ueki K; Japan Diabetes Society Committee to Promote Female Diabetologists: The work style and living condition survey of diabetologists and the expectations for the Japan Diabetes Society: results of questionnaires about the current state and the future prospect of their carrier in 2017. Diabetology international, 15;11: 299-308, 2021.
  3. Imanishi Y, Hata M, Matsukawa R, Aoyagi A, Omi M, Mizutani M, Naruse K, Ozawa S, Honda M, Matsubara T, Takebe J: Efficacy of extracellular vesicles from dental pulp stem cells for bone regeneration in rat calvarial bone defects. Inflammation and regeneration, 41:12, 2021.
  4. Naruse K: Trained immunity: a key player of “metabolic memory” in diabetes. Journal of diabetes investigation, 13:608-610, 2021.
  5. Minato T, Nakamura N, Saiki T, Miyabe M, Ito M, Matsubara T, Naruse K: β-Aminoisobutyric acid, L-BAIBA, protects PC12 cells from hydrogen peroxide-induced oxidative stress and apoptosis via activation of the AMPK and PI3K/Akt pathway. IBRO neuroscience reports, 12: 65-72, 2021.
  6. Hata M, Omi M, Kobayashi Y, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Ohno T, Imanishi Y, Himeno T, Kamiya H, Nakamura J, Miyachi H, Ozawa S, Miyazawa K, Mitani A, Nagao T, Goto S, Takebe J, Matsubara T, Naruse K: Sustainable effects of human dental pulp stem cell transplantation on diabetic polyneuropathy in streptozotocine-induced type 1 diabetes model mice. Cells, 10:2473, 2021.
  7. Saiki T, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Minato T, Sango K, Matsubara T, Naruse K.The effects of insulin on immortalized rat schwann cells, IFRS1. International journal of molecular sciences. 22 :5505, 2021.
  8. Hiramatsu-Ito M, Nakamura N, Miyabe M, Matsubara T, Naruse K. Case report: Non-episodic angioedema with eosinophilia in a young lactating woman. Frontiers in immunology, 12:627360, 2021.

2020年

  1. Motegi M, HimenoT, Nakai-Shimoda H, Inoue R, Ozeki N, Hayashi Y, Sasajima S, Mohiuddin MS, Asano-Hayami E, Kato M, Asano S, Miura-Yura E, Morishita Y, Kondo M, Tsunekawa S, Kato Y, Kato K, Naruse K, Seino Y, Hayashi Y, Nakamura J, Kamiya H: Deficiency of glucagon gene-derived peptides induces peripheral polyneuropathy in mice. Biochemical and Biophysical Research Communications 532:47-53, 2020.
  2. Nishikawa T, Suzuki Y, Sawada N, Kobayashi Y, Nakamura N, Miyabe M, Miyajima S, Adachi K, Minato T, Mizutani M, Toriumi T, Ohno N, Kikuchi T, Honda M, Noguchi T, Mitani A, Matsubara T, Naruse K: Therapeutic potential for insulin on type 1 diabetes-associated periodontitis: analysis of experimental periodontitis in streptozotocin-induced diabetic rats. Journal of Diabetes Investigation 11:1482-1489, 2020.
  3. Inagaki K, Kikuchi T, Noguchi T, Mitani A, Naruse K, Matsubara T, Kawanami M, Negishi J, Furuichi Y, Nemoto E, Yamada S, Yoshie H, Tabeta K, Tomita S, Saito A, Katagiri S, Izumi Y, Nitta H, Iwata T, Numabe Y, Yamamoto M, Yoshinari N, Fujita T, Kurihara H, Nishimura F, Nagata T, Yumoto H, Naito T, Noguchi K, Ito K, Murakami S, Nishimura R, Tajima N: A large-scale observational study to investigate the current status of diabetic complications and their prevention in Japan (JDCP study 6): baseline dental and oral findings. Diabetology International 12:52-61, 2020.
  4. Uchida Y, Ishii H, Tanaka A, Yonekawa J, Satake A, Makino Y, Suzuki W, Kurobe M, Mizutani K, Mizutani Y, Fujimoto M, Ichimiya H, Teramoto C, Tamenishi A, Okamoto H, Watanabe J, Kanashiro M, Amano T, Matsubara T, Ichimiya S, Murohara T: Impact of skeletal muscle mass on clinical outcomes in patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Cardiovascular Intervention and Therapeutics (in press).
  5. Kato M, Tsunekawa S, Nakamura N, Miura-Yura E, Yamada Y, Hayashi Y, Nakai-Shimoda H, Asano S, Hayami T, Motegi M, Asano-Hayami E, Sasajima S, Morishita Y, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Izumoto-Akita T, Yamamoto A, Naruse K, Nakamura J, Kamiya H: Secreted factors from stem cells of human exfoliated deciduous teeth directly activate endothelial cells to promote all processes of angiogenesis. Cells 9:2385, 2020.
  6. Sawada N, Adachi K, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Kobayashi S, Miyajima S, Suzuki Y, Kikuchi T, Mizutani M, Toriumi T, Honda M, Mitani A, Matsubara T, Naruse K: Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide ameliorates the development of periodontitis. Journal of Diabetes Research 2020:8843310, 2020.
  7. Hata M, Omi M, Kobayashi Y, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Makino E, Kanada S, Saiki T, Ohno T, Imanishi Y, Himeno T, Kamiya H, Nakamura J, Ozawa S, Miyazawa K, Kurita K, Goto S, Takebe J, Matsubara T, Naruse K. Transplantation of human dental pulp stem cells ameliorates diabetic polyneuropathy in streptozotocin -induced diabetic nude mice: The role of angiogenic and neurotrophic factors. Stem Cell Research & Therapy 11:236, 2020.
  8. Miura-Yura E, Tsunekawa S, Naruse K, Nakamura N, Motegi M, Nakai-Shimoda H, Asano S, Kato M, Yamada Y, Izumoto-Akita T, Yamamoto A, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Nakamura J, Kamiya H. Secreted factors from cultured dental pulp stem cells promoted neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons and ameliorated neural functions in streptozotocin-induced diabetic mice. Journal of Diabetes Investigation 11:28-38, 2020
  9. Naruse K. Does glycemic control rescue type 2 diabetic patients from COVID-19-related deaths? Journal of Diabetes Investigation 11:792-794, 2020.
  10. Naruse K, Abiko A, Nakayama H, Tanaka N, Ikeda K, Imachi H, Ushigome E, Umayahara Y, Ota S, Okada Y, Kodani N, Takahashi N, Terai A, Nakamura A, Fujikawa R, Miura J, Morita E, Yanagimachi M and Ueki K. The work style and living condition survey of diabetologists and the expectations for the Japan Diabetes Society: results of questionnaires about the current state and the future prospect of their carrier in 2017. Diabetology International 11:299-308, 2020.
  11. Kanada S, Makino E, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Hata M, Yamauchi T, Sawada N, Kondo S, Saiki T, Minato S, Miyazawa K, Goto S, Matsubara T, Naruse K. Direct comparison of therapeutic effects on diabetic polyneuropathy between transplantation of dental pulp stem cells and administration of dental pulp stem cell-secreted factors. International Journal of Molecular Sciences 21:6064, 2020.

2019年

  1. Naruse K: Chapter 22. Schwann cells as crucial players in diabetic neuropathy. Myelin: Basic and Clinical Advances. Eds: Sango K, Yamauchi J, Ogata T, Susuki K. Springer: 345-356, 2019.
  2. Makino E, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Kanada S, Hata M, Saiki M, Sango K, Kamiya H, Nakamura J, Miyazawa K, Goto S, Matsubara T, Naruse K: Conditioned media from dental pulp stem cells improved diabetic polyneuropathy through anti-inflammatory, neuroprotective and angiogenic actions: Cell-free regenerative medicine for diabetic polyneuropathy. Journal of Diabetes Investigation 10:1199-1208, 2019.
  3. Nakatochi M, Kanai M, Nakayama A, Hishida A, Kawamura Y, Ichihara S, Akiyama M, Ikezaki H, Furusho N, Shimizu S, Yamamoto K, Hirata M, Okada R, Kawai S, Kawaguchi M, Nishida Y, Shimanoe C, Ibusuki R, Takezaki T, Nakajima M, Takao M, Ozaki E, Matsui D, Nishiyama T, Suzuki S, Takashima N, Kita Y, Endoh K, Kuriki K, Uemura H, Arisawa K, Oze I, Matsuo K, Nakamura Y, Mikami H, Tamura T, Nakashima H, Nakamura T, Kato N, Matsuda K, Murakami Y, Matsubara T, Naito M, Kubo M, Kamatani Y, Shinomiya N, Yokota M, Wakai K, Okada Y, Matsuo H: Genome-wide meta-analysis identifies multiple novel loci associated with serum uric acid levels in Japanese individuals. Communications Biology 2:115, 2019.
  4. Naruse K: Commentary: Transplantation of dental pulp stem cells improves long-term diabetic polyneuropathy together with improvement of nerve morphometrical evaluation. Journal of Neurology and Neuromedicine 4: 15-17, 2019.
  5. Asano S, Himeno T, Hayami T, Motegi M, Inoue R, Nakai-Shimoda H, Miura-Yura E Morishita Y, Kondo M, Tsunekawa S, Kato Y, Kato K, Naruse K, Nakamura J, Kamiya H: Ranirestat improved nerve conduction velocities, sensory perception, and intraepidermal nerve fiber density in rats with overt diabetic polyneuropathy. Journal of Diabetes Research: 2019: 2756020, 2019.
  6. Mohiuddin MS, Himeno T, Inoue R, Miura-Yura E, Yamada Y, Nakai-Shimoda H, Asano S, Kato M, Motegi M, Kondo M, Seino Y, Tsunekawa S, Kato Y, Suzuki A, Naruse K, Kato K, Nakamura J, Kamiya H: Glucagon-like peptide-1 receptor agonist protects dorsal root ganglion neurons against oxidative insult. Journal of Diabetes Research 2019: 9426014, 2019.

2018年

  1. Nakamura N, Naruse K, Kobayashi Y, Miyabe M, Saiki T, Enomoto A, Takahashi M, Matsubara T: Chemerin promotes angiogenesis in vivo. Physiological Reports 6: e13962, 2018.
  2. Takeuchi F, Akiyama M, Matoba N, Katsuya T, Nakatochi M, Tabara Y, Narita A, Saw W-Y, Moon S, Spracklen CN, Chai J-F, Kim Y-J, Zhang L, Wang C, Li H, Li H, Wu J-Y, Dorajoo R, Nierenberg JL, Wang YX, He J, Bennett DA, Takahashi A, Momozawa Y, Hirata M, Matsuda K, Rakugi H, Nakashima E, Isono M, Shirota M, Hozawa A, Ichihara S, Matsubara T, Yamamoto K, Kohara K, Igase M, Han S, Gordon-Larsen P, Huang W, Lee NR, et al: Interethnic analysis of blood pressure loci in populations of East Asian and European descent. Nature Communications 9:5052, 2018.
  3. Harada K, Suzuki H, Matsunaga S, Onishi T, Nishikawa Y, Funakubo H, Mamiya K, Nagao T, Shinoda N, Sakai S, Kato M, Marui N, Ishii H, Amano T, Matsubara T, Murohara T: Clinical characteristics of nonobese patients with acute coronary syndrome and increased epicardial fat volume. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 25: 1044-1052, 2018.

2017年

  1. Nakatochi M, Ichihara S, Yamamoto K, Naruse K, Yokota S, Asano H, Matsubara T, Yokota M: Epigenome-wide association of myocardial infarction with DNA methylation sites at loci related to cardiovascular disease. Clinical Epigenetics 9:54, 2017.
  2. Omi M, Hata M, Nakamura N, Miyabe M, Ozawa S, Nukada H, Tsukamoto M, Sango K, Himeno T, Kamiya H, Nakamura J, Takebe J, Matsubara T, Naruse K: Transplantation of dental pulp stem cells improves long-term diabetic polyneuropathy together with improvement of nerve morphometrical evaluation. Stem Cell Research and Therapy 8:279, 2017.
  3. Uchida Y, Ichimiya S, Ishii H, Oishi H, Aoki T, Miki Y, Kawamiya T, Ichimiya H, Watanabe J, Kanashiro M, Hayano S, Suzuki S, Amano T, Matsubara T, Murohara T: Impact of coronary stent fracture on restenotic neointimal tissue characterization after drug-eluting stent implantation. International Heart Journal 58:861-867, 2017.
  4. Adachi K, Miyajima S, Nakamura N, Miyabe M, Kobayashi Y, Nishikawa T, Suzuki Y, Kikuchi T, Kobayashi S, Saiki T, Mizutani M, Ohno N, Noguchi T, Mitani A, Matsubara T, Naruse K: Role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the pathogenesis of periodontitis in diabetes. Journal of Clinical Periodontology 44:971-980, 2017.
  5. Tsukamoto J, Naruse K, Nagai Y, Kan S, Nakamura N, Hata M, Omi M, Hayashi T, Kawai T, Matsubara T: Efficacy of self-assembling peptide hydrogel, SPG-178-Gel, for bone regeneration and three-dimensional osteogenic induction of dental pulp stem cells. Tissue Engineering: Part A 23: 1394-1402, 2017.
  6. Morimoto T, Mineharu Y, Ono K, Nakatochi M, Ichihara S, Kabata R, Takagi Y, Cao Y, Zhao L, Kobayashi H, Harada KH, Takenaka K, Funaki T, Yokota M, Matsubara T, Yamamoto K, Izawa H, Kimura T, Miyamoto S, Koizumi A: Significant association of RNF213 p.R4810K, a moyamoya susceptibility variant, with coronary artery disease. PLoS One 12:e0175649, 2017.
  7. Kitagawa K, Amano T, Uetani T, Ishii H, Okumura T, Suzuki S, Takashima H, Kurita A, Ando H, Matsubara T, Murohara T: Association between plaque characteristics and the amount of debris captured by a filter-type distal protection device in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis 258:72-78, 2017.
  8. Kanemura N, Shibata R, Ohashi K, Ogawa H, Hiramatsu-Ito M, Enomoto T, Yuasa D, Ito M, Hayakawa S, Otaka N, Murohara T, Ouchi N: C1p/TNF-related protein 1 previous neointimal formation after arterial injury. Atherosclerosis 257:138-145, 2017.